Prof. Dr. Önder Yaman
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbni Sina Hastanesi Üroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Dünya nüfusu ciddi bir artış göstermektedir. Bu artış genç populasyonun artmasından çok yaşlı nüfus artışından kaynaklanmaktadır. Bin dokuz yüz elli yılında yaklaşık olarak 2.5 milyar civarında olan dünya nüfusunun 2025 yılında 8.5 milyar civarında olacağı öngörülmektedir.Bu artış ise yaşlı nüfusun fazlalaşmasından kaynaklanmaktadır. 1950 yılında 15 yaş altındaki nüfus tüm dünya nüfusunun % 35’ini, 65 yaş  üzerindeki nüfus ise tüm dünya nüfusunun % 5’ini oluştururken, 2025 yılında 15 yaş altı nüfusun tüm dünya nüfusunun % 20’sine ineceği, 65 yaş üzeri nüfusun ise tüm dünya nüfusunun % 15’ine çıkacağı tahmin edilmektedir.
Turkiye Cumhuriyeti İcişleri Bakanlığı Nüfus ve Vatandaşlık İşleri Genel Müdürlüğü’nün 2003 yılı verilerine göre, ülkemizdeki 60 yaş üstü erkeklerin nüfusu 3,248,197’dir.

Yaşlı populasyonundaki bu anlamlı artış yaşlılık dönemine ait patolojilerin incelenmesi için yeni ilgi ve çalışma alanları ortaya çıkarmıştır. Ürogenital sistem ile ilgili olarak yaşlanan erkeklerde saptanan en sık sorunlar BPH, prostat kanseri, inkontinans ve cinsel fonksiyon azalması veya bozulmasıdır. Özellikle son yıllarda yeni tanı ve tedavi alternatiflerinin geliştirilmesinden sonra sadece var olan patolojilerin tedavisi yeterli görülmemektedir. Günümüzdeki yaklaşımlar ile hem hastalıklar tedavi edilmeli hem de hastaların yaşam kaliteleri üst düzeyde devam ettirilmelidir. Yaşam kalitesi parametreleri içinde cinsel fonksiyonlar çok önemli bir yer tutmaktadır.
Erkeklerde maksimum seviyesine 20-30 yaşlarında  ulaşan serbest testesteron düzeyleri, 35 yaşlarında düşüş göstererek, 75 yaşında % 50 oranında azalır. Yaşlanma ile gözlenen  hipogonadizm prevalansı  konusunda  belirgin bir görüş yoktur.

Testosteron seviyesindeki azalmaya çeşitli risk faktörleri de etki eder. Bu risk faktörleri arasında;  genetik yapı,  sosyoekonomik  durum,   obezite,  sigara,  kalp  hastalığı,  diabet,  kronik  romatoid  artrit,  renal,  hepatik  ve   pulmoner yetersizlik  sayılabilir.
Yaşa bağlı hipogonadizm etiyolojisi belirsizdir. Hayvan deneylerinde  elde edilen bulgular,  primer  Leydig  hücre  defektini  göstermektedir. İnsanlarda yapılan  çalışmalarda  ise
Yaşlanan erkeklerde serum testosteron düzeyinde ve aktivitesinde bir azalma olduğu iyi bilinmektedir. Serum testosteron düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak halsizlik, güçsüzlük, depresyon, enerji yokluğu, kemik mineral dansitesinde ve adale gücünde azalma, eritropoezis’te azalma ve hemoglobin düşüklüğü, intraabdominal yağ doku artışı, fiziksel kapasitede azalma, cinsel isteksizlik ve ereksiyon bozukluğunun da olduğu bir klinik tablo meydana gelir.
Geç başlangıçlı hipogonadizm adı verilen bu klinik tablo androjen replasman tedavisi (ART) ile düzelir.

ÖNERİ  1:

“Erkekte geç başlayan hipogonadizm” yaşla birlikte serum   androjen seviyelerindeki azalma ile karakterize olmuş klinik   ve   biyokimyasal bir sendromdur (Androjenlere genomik  hassasiyette azalma da birlikte görülebilir).  Hayat kalitesinde  ciddi değişikliklere yol açabilir ve birden fazla organ bu durumdan etkilenebilir.

Yaşlanan Erkekte Erektil Disfonksiyon Fizyopatolojisi:

Penil ereksiyon psikojenik, hormonal, nörojenik, vasküler (arteriyel, venöz) ve penil faktörlere bağlı meydana gelen kompleks bir olaydır. Yaşlılık sinirleri, arterleri, venleri, kavernozal dokuyu ve hormonları az veya çok etkileyen bir süreçtir. Yaşlanan erkeklerde meydana gelen erektil disfonksiyonun altında yatan nedenler nörojenik (başlatma yetersizliği), arteriyojenik (dolum yetersizliği) ve venojenik (depolama yetersizliği) kökenli olabilir. Ayrıca yaşlanmaya bağlı seks hormon düzeylerinde meydana gelen değişimde erektil disfonksiyona katkıda bulunan diğer bir faktördür. Bu sürecin sonucunda da erektil fonksiyonlarda azalma ve hatta kaybolma meydana gelebilmektedir.

Yaşlanmaya bağlı penil dokuda meydana gelen en önemli değişiklikler fibrozis ve düz adale atrofisidir. Fibrozis ve düz adale atrofisi penil erektil dokunun mekanik özelliklerini bozar ve erektil disfonksiyon meydana getirir. Kompüterize analiz yöntemleri kullanılarak normal ereksiyonu olan kişilerde düz adale hücre yüzdesi ölçülmüştür. Kırk yaş altı erkeklerde bu değer % 46, 41-60 yaş arasında % 40 ve 60 yaş üzerinde % 35 olarak saptanmıştır. Rijit penil ereksiyon, fonksiyonel bir korporeal venooklüzif mekanizmaya  bağlıdır. Bu mekanizma ereksiyon esnasında intrakavernöz basıncın artmasını sağlar. Bu mekanizmanın bozulması korporeal düz adalelerde atrofi ve fibrozis iskemiye bağlıdır.

Yaşlı erkeklerde iyi bilinen kardiyovasküler hastalık için en önemli risk faktörleri hipertansiyon, hiperkolesterolemi, sigara, alkol, obesite ve diyabettir. Bu faktörlerden bir veya birkaçının olduğu yaşlı erkeklerde pudendal ve kavernozal arterlerde aterosklerotik hastalık ve bunun sonucunda meydana gelen iskemi ED’nin en sık nedeni olarak gösterilmiştir.
ED’nin en sık iki nedeni vasküler patolojiler ve diyabettir. Diyabet periferik sinir fonksiyonuna zararlı etkilerinin yannda, periferik dokulara olan kan akımını da azaltmaktadır. Normal erektil fonksiyon için, yeterli erektil doku vaskülarizasyonu gerektiğinden, diyabet penisin erektil dokularına kan akımını etkileyerek de nöropatiden bağımsız olarak ED’ye neden olmaktadır. Erektil disfonksiyonun hormonal sebepleri arasında diabetes mellitus, hipotalamik-pituiter hastalıklar, primer hipogonadism, Cushing sendromu, feminizan tümörler, Addison hastalığı, hipotiroidism, hipertiroidism gibi hastalıklar gösterilebilir.

İskeminin korpus kavernozumlar üzerindeki etkisi deneysel çalışmalarda incelenmiştir. Bu çalışma sonuçlarına göre, hipoksiye bağlı olarak TGF-beta1’in iskemiye bağlı hasar sürecinde çok önemli bir oynadığı ortaya konmuştur. TFG-beta1 doku fibrozisini arttıran bir mediyatör-dür. Son bir deneysel çalışmada ise penil düz kas hücrelerinde trabeküler düz adale içeriği ile kaveolin-1 protein ekspresyonunda yaşlanmanın etkisi araştırılmıştır. Kaveolin, kaveoller ile ilişkili bir integral membran protein ailesidir. Kaveoller, çoğu hücrelerin yüzeyinde bulunan özelleşmiş plazma membran invaginasyonlarını ve trans-Golgi ağından köken alan vesikülleri içerir. Kaveolin-1 proteini kapiler endotel hücreleri boyunca makromoleküllerin transpotunda rol oynar. Yaşlanmaya bağlı olarak bu protein ekspresyonunda da bir azalma olmaktadır. Yaşlanmaya bağlı nokturnal ereksiyonların derecesi, sıklığı ve süresinin azaldığı gösterilmiştir. Bu ereksiyonların  periyodik olarak  korpus kavernozumları oksijenlendirdiğine inanılır. Yaşlanmaya bağlı bu ereksiyonlardaki azalma penisin oksijenizasyonunu bozmaktadır.

Pek çok epidemiyolojik çalışmada yaşlanma ile cinsel fonksiyonlar arasında direk bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Yaşlanan erkeklerde cinsel fonksiyonların azalması ilk olarak 1948 yılında Kinsey ve arkadaşları tarafından ortaya konmuştur. Daha sonraki çalışmalarda da bu bulgular desteklenmiştir. Yaşlanan erkeklerde total ve serbest testosteron, DHEA (SO4), kortizol, östron ve östradiol düzeylerinde anlamlı azalma ortaya konmuştur.

TANI VE DEĞERLENDİRME

Geç başlayan hipogonadizmin başlangıcı, hızı ve derinliği kişiler  arasında büyük değişiklikler göstermektedir. Bu sendromun tanısı için   klinik ve biyokimyasal tablonun birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir. Bunun nedeni, yaşlanma ile klinik belirtilerin özgünlüğünü kaybetmesidir.
Sendroma ait sık karşılaşılan semptomların daha iyi bilinmesi ile hastaları  standart olarak değerlendirme amacıyla sorgulama formları geliştirilmiştir.  Günümüzde klinik tanının konulması için en sık kullanılan  sorgulama formu “AMS”dir (Aging Males` Symptoms Scale) .

ÖNERİ 2:

Erkeklerdeki geç başlayan hipogonadizmde klinik bulgular:
1. Cinsel istek ve ereksiyon kalitesinde, özellikle gece   ereksiyonlarında azalma
2. Entelektüel aktivitede azalma, uzaysal algılamada  bozulma, yorgunluk, depresyon ve sinirliliğin eşlik ettiği    duygudurum değişiklikleri
3. Kas kitle ve gücünde azalma ile ilişkili yağsız vücut  kitlesinde azalma
4.Vücut kıllarında azalma ve cilt değişiklikleri
5. Kemik mineral dansitesinde osteopeni ve osteoporoza  kadar gidebilen azalma
6. Visseral yağda artış

Sendrom için bunların tamamının olması gerekmemektedir.  Bazı semptomlar diğerlerinden daha belirgin ve daha ciddi olabilir. Bundan başka bu klinik tablo düşük testosteron düzeylerinden kaynaklanabildiği gibi testosteron düzeyinden bağımsız olarak ta gelişebilir. Bu nedenle klinik tanı mutlaka  hipogonadizmi ortaya koyan biyokimyasal testlerle desteklenmelidir.

Yaşlılıkla birlikte total testosteron miktarı azalmakta ve bu azalma 50  yaşından sonra yıllık %0,4-1 seviyelerinde olmaktadır. Bu azalmaya bağlı  olarak 60 yaş altında biyokimyasal hipogonadizm %7 oranında görülürken 60  yaş üzerinde bu oran %20’ye çıkmaktadır. Esas değişim seks hormonu bağlayıcı  protein miktarındaki yıllık %1,2’lik artışa bağlı olarak bioavailable  testosteron miktarında %1,2’lik azalış ile gerçekleşmektedir. Bu nedenle  serbest testosteron veya bioavailable testosteron miktarının  ölçümü/hesaplanması daha doğru olacaktır. Hipogonadizm için bioavailable  testosteron seviyeleri esas alındığında 60 yaş üzerinde biyokimyasal hipogonadizm görülme oranı %70’lere ulaşmaktadır.

Serbest testosteronun ideal ölçüm şekli equilibrium diyaliz yöntemidir, fakat  bu yöntem otomatize değildir ve birçok klinisyen için ulaşılması mümkün değildir. Bunun yerine serbest testosteronun radioimmunoassay yöntemi ile ölçülmesine yönelinmiştir. Bu yöntem güvenilir olmadığından kullanılması tavsiye edilmez. Bioavailable ve onun alt grubu olarak serbest testosteron değerlerinin ölçülmesi yerine serum total testosteronu, albümin ve seks hormonu bağlayıcı protein miktarları kullanılarak hesaplanması önerilmektedir.  Hem bioavailable testosteron hem de onun alt grubu olan serbest testosteron miktarlarını hesaplamak için otomatik hesap makinesi www.issam.ch sayfasında kullanıma sunulmuştur.

Yaşlı erkekler için normal testosteron sınır değerleri tespit edilmemiştir.  Genel olarak yayınlarda uygulandığı ve ISSAM tarafından kabul edildiği gibi  genç erkekler için normal kabul edilen testosteron ortalama değerinden 2 standart deviasyondan fazla sapma yaşlı erkekler için de hipogonadizm için sınır sayılabilir. Bu durumda değerlendirmede total testosteron için sınır 319 ng/dL, serbest testosteron için 6,5 ng/dL ve biyolojik olarak aktif testosteron  için ise 110 ng/dL olarak alınabilir.

ÖNERİ 3:

Hipogonadizmden şüphelenilen olgularda;

1. Testosteron için kan örneğini sabah 8-11 arasında alınmalıdır.  Hipogonadizm tanısı için en doğru ve güvenilir yöntemler  bioavailable (biyolojik olarak kullanılabilir) testosteron veya hesaplanmış serbest testosteron ölçümüdür.
2. Eğer testosteron seviyesi normalin altında veya alt sınırda ise  test tekrarlanmalı ve FSH, LH ve prolaktin seviyeleri de bu   sırada araştırılmalıdır.

Yaşlanan erkekte yağsız vücut kitlesinde azalma, vücut kıllarında   azalma, uykusuzluk benzeri belirtilerin nedenini daha önce yalnızca  testosteron düzeyindeki düşmeye bağlama eğilimi varken günümüzde  başka hormonların da bu semptomların nedeni olabileceği gösterilmiştir.

ÖNERİ  4:

Yaşla beraber diğer endokrin sistemlerinde de önemli değişiklikler  olmaktadır, fakat bunların önemi tam olarak anlaşılamamıştır. Genel   olarak DHEA, DHEA-S, melatonin, büyüme hormonu ve IGF-1’in (Insülin  benzeri büyüme faktörü 1) seviyelerinde yaşlanma ile değişiklikler olduğu gösterilse de komplike olmayan geç başlayan hipogonadizm sendromu tedavisi için saptanmalarına gerek yoktur. Özel durumlarda  ve iyi tanımlanmış  klinik çalışmalar için bu hormonların seviyeleri  ölçülebilir.

Yaşlanmaya bağlı ED’nin tedavisi:

Geç başlayan hipogonadizm tedavisinin çoğunlukla asıl amacı seksüel fonksiyonun, libidonun ve kendini iyi hissetme halinin iyileştirilmesidir. Bunların yanında osteoporozun durdurulması, kemik mineral dansitesinin artırılması, kas gücünün ve akıl sağlığının yerine konulması da benzer önemde hedefler olarak sayılabilir. Testosteron yerine koyma tedavisi sadece serum testosteronunu fizyolojik düzeylere getirmekle kalmamalı, östradiol gibi metabolitleri de hedeflemelidir. Bu sayede kas ve kemik kitlesi, libido, virilizasyon ve seksüel fonksiyon en iyi şekilde yerine konulmuş olur.

 ÖNERİ 5:

Tedaviye başlamadan önce mutlaka kesin endikasyon  (Hipogonadizmin biyokimyasal kanıtları ile birlikte olan bir  klinik tablo) mevcut olmalıdır.

 ÖNERİ  6:

Bilinen bir kontrendikasyon dışında, yaş hipogonad erkeklerde  androjen yerine koyma tedavisi için sınırlayıcı ve engelleyici  bir faktör değildir.

Yaşlanan erkeklerde olan ED tedavisi için, altta yatan organik nedene bağlı olarak tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. ED tedavisinde oral ilaçlar, vakum cihazı kullanımı, int-rakavernöz enjeksiyon, intrauretral ilaç instilasyonu ve penil protez uygulaması standart uygulamalardır. Ancak erektil disfonksiyon oluşturan organik bir nedenin olmadığı yaşlı hastalardaki ED tedavisi için bu seçeneklere ayrıca hormonal tedavi de eklenebilir. Hormonal tedavi başlığı altında düşünülen alternatifler testosteron ve DHEA’dur. Testosteron ile ilgili daha fazla bilgi olmasına karşın henüz DHEA tedavisi ve sonuçları ile ilgili veriler yeterince olgunlaşmış değildir.

TESTOSTERON (Genel bilgi)

Steroidal bir hormon olan testosteron insan vücudunun en önemli androjenidir. Testosteronun %95’i testisin 500 ila 700 milyon Leydig  hücresinden, kalan %5’lik bölümü ise sürrenal bezlerinden ve diğer bazı  lokal hücrelerden salgılanır.Günlük üretim miktarı yaklaşık 6–7 mg’dır.
Üretimi için ana kaynak kolesteroldür. Kolesterol de novo olarak asetattan üretilebildiği gibi aynı zamanda plasma lipoproteinlerinden de alınabilinir. İnsan Leydig hücreleri için temel ekstrasellüler kolesterol  deposu LDL kolesterol olarak görülmektedir. Bunun yanında hücre içi kolesterol damlacıkları da intrasellüler depo olarak görev yapmaktadır.
Kolesterol (C27) mitokondri iç membranına özelleşmiş StAR (steroidogenez aktivatör protein) ve periferal benzodiyazapin reseptörü tarafından taşınarak burada sitokrom P450scc enzim grubu tarafından pregnenolon (C21)’a çevrilir. Üretilen pregnenolon endoplazmik retikulum’a taşınarak bu organelde çeşitli C19 steroidlere (testosteron dahil olmak üzere)  dönüştürülür.
Normal durumda pregnenolon değiştirici enzim grubunun kapasitesi tüm pregnenolon’u testosterona dönüştürmeye yetmez ve bunun sonucunda progesteronun ara formları hücre dışına sızar. İşte bu enzim  grubunun kapasitesi testosteron sentezinin hız sınırlayıcı basamağını oluşturur. Hız belirleyici basamak ise mitokondri içindeki kolesterol yan zincir kırılması basamağdır.

Luteinizan Hormon (LH) hem kolesterolün mitokondri içine taşınmasını (kısa süreli düzenleme) hem de pregnenolon metabolize eden enzimlerin  profil ve aktivitelerini (uzun süreli düzenleme) kontrol ederek  steroidogenezi düzenler.
Büyük bölümü Leydig Hücrelerinden salgılanan testosteron kana yüksek oranda venöz dönüş sistemini (pampiniform pleksus) kullanarak  geçer. Kanda testosteronun %98’lik bölümü proteine (%57’si SHBG ve %41’i albümin’e) bağlı olarak taşınır. Albümine bağlı kısım serbest  testosteron (%2) ile beraber bioavailable (biyolojik olarak kullanılabilir)   testosteron bölümünü oluşturur.
Hücreler tarafından alınan testosteron bir yandan aktif (p450 arom enzimi ile 17-estradiol’e ve 5redüktaz enzimi ile 5 dihydrotestosterone’a) bir yandan da inaktif moleküllere metabolize  edilir.
Testosteronun metabolik klirensi yaklaşık olarak 1000 L/gün’dür ve bunun sonucunda testosteronun yarılanma süresi yaklaşık olarak 10 ile 20 dakika olarak tespit edilmiştir. Günlük üretilen 6–7 mg testosteron  bu şekilde ortalama 611±186 ng/dL serum konsantrasyonu sağlamaktadır. Testosteron için normal sınırlar genç erkekte 300 ile  1000 ng/dl (10.4- 34.7 mmol/L) olarak  belirlenmiştir.
ED’da testosteronun fizyolojik rolü

Testosteronun cinsel istek, ilgi ve motivasyondaki etkileri açık olarak tanımlanmış fakat erektil fonksiyondaki rolü halen tartışmalıdır. Androjen seviyelerindeki azalma ve azalmış cinsel ilgi ve aktivite erkekteki doğal yaşlanma  süreci ile ilişkili olabilmesine rağmen, androjen seviyeleri ve erektil fonksiyon arasındaki ilişkiyi gösteren sınırlı sayıda kanıt vardır. Cerrahi veya medikal kastrasyon ile androjenlerin  azaltılması intrakavernozal basıncı belirgin olarak azaltmakta, testosteron replasmanı ise intrakavernozal basıncı düzeltmektedir. Androjen replasmanı erektil fonksiyonu düzeltmekte ve PDE-5 aktivitesini artırmaktadır. Kastrasyon korpus kavernozumda trabeküler düz kas içeriğini % 20-23 gibi oranlarda belirgin olarak azaltmakta ve konnektif doku matriksini artırmaktadır. Venojenik ED olan rat modelinde sistemik testosteron replasmanı veya intrakavernöz VEGF’nin düz kas konnektif doku dengesini, endotelyal hücre hipertrofisi ve hiperplazisini düzelttiği, dorsal sinir liflerinin çapını normalize  ederek veno-oklüzif disfonksiyonu engellediği gösterilmiştir.

Çalışmalar ED olan yaşlanan erkekte, testosteron seviyeleri ile ED arasında belirgin bir ilişkinin olduğunu göstermede yetersiz kalmaktadır. Hipogonadizmli erkeklerde testosteron replasman tedavisi ile erektil fonksiyon sadece % 36’sında düzelmiştir. Hipogonadizimli erkeklerde serum testosteronunun normale getirilmesi ve ED, erektil fonksiyonda sadece kısa süreli düzelme ve cinsel memnuniyet sağlanmıştır. Birçok çalışmada, düşük bazal testosteron seviyeleri olan erkeklerde testosteron tedavisi ile cinsel fonksiyonda düzelme tespit edilmiştir. Normal bazal testosteron seviyeleri olan erkeklerde testosteron tedavisi ile yapılan çalışmaların bulguları ise karışıktır.
Bu klinik çalışmaların sonucunda, 2nd International Consultation on Sexual Dysfunction tarafından ED olan tüm erkeklerde testosteron seviyelerinin ölçümü önerilmiştir.
 

Testosteron tedavi şekilleri:

1. İntramuskuler testosteron esterleri: Enjektable formların temel dezavantajları enjeksiyondan sonra gelişen,  48-72 saat sonra en üst düzeyine ulaşan suprafizyolojik testosteron seviyelerine neden olmalarıdır. İntramuskuler olarak kullanılan testosteron esterleri genellikle uzun etkilidir.  Bunu takip eden 10-14 gün içinde hastaların testosteron   seviyeleri sürekli düşer ve normalin alt sınırına veya subfizyolojik seviyelere  kadar geriler. Suprafizyolojik seviyeler LH ve FSH supresyonuna yol açarken, takip eden testosterondaki düşüş hastaların duygu durumlarında iniş çıkışlara  ve genel iyilik hissinde kötüleşmeye yol açmaktadır. Suprafizyolojik konsantrasyonlarda agresif davranışlar, memelerde hassasiyet, jinekomasti ve gonadotropinlerin supresyonuna bağlı olarak infertilite olabileceği rapor edilmiştir.  Enjeksiyon formları  sirkadiyen ritmi taklit etmez. Bunun yanında her 2 ila 4 haftada bir yapılan  derin kas enjeksiyonları bu uygulama yolunun diğer bir dezavantajıdır. Serum DHT’sini değiştirmezler. Ardından 10-14 gün içinde konsantrasyonlarında yavaş bir düşüş gözlenir, sonuçta klinik tablo yeniden ortaya çıkar. Bu nedenle parenteral testosteron preparatlarıyla, serum testosteronunun normal sirkadiyen salınımını sağlamak mümkün olmamaktadır. Ancak diğer preparatlara oranla, parenteral testosteron preparatlarının maliyeti daha düşüktür.

2. Oral testosteron preparatları: Oral formlarında ise en büyük problem bu preparatların büyük oranda karaciğerde ilk geçiş yıkımına uğramalarıdır. Bunların hepatotoksisitesi yüksek olup, kan lipid profiline de olumsuz etkileri mevcuttur.  Moleküler olarak değişime uğramamış testosteron preparatları kullanıldığında karaciğerde gerçekleşen ilk yıkım etkisini aşıp anlamlı serum testosteron seviyelerine ulaşılabilmesi için 200 mg gibi yüksek dozlara çıkılması gerekmektedir ki bu karaciğer üzerine toksiktir. İlk yıkım etkisini azaltmak amacıyla geliştirilmiş olan alkillenmiş formlar ise karaciğer üzerine karsinojenik etkiye sahiptirler. Oral alınan testosteronun karaciğer tarafından yıkımını engellemek için yağda eriyebilen testosteron  undecanoate üretilmiştir. Yağda eriyebilmesi nedeniyle bu preparat barsak  lenfatik yolu ile dolaşıma ulaşmakta ve böylece hem ilk geçiş metabolizmasından kurtulmakta hem de karaciğer toksisitesi az olmaktadır. Emiliminin yağa bağlı olması nedeniyle yemek ile beraber alınması  gerekmektedir ve yemeklerin  içerdikleri yağ miktarına bağlı olarak emilimi değişmektedir.
Diğer bir oral preparat olan dihidrotestosteron derivesi mesterolone, aromatize olup östradiole dönüşememektedir ve bu nedenle suboptimal tedavi olarak kabul edilmektedir. Hiçbir oral preparat sirkadiyen testosteron ritmini taklit edememektedir fakat dikkatli bir zamanlama ve dozlama ile bu sorun aşılabilir.

 
3. Transdermal yama sistemleri ve jel formları: Yama sistemleri serumda testosteronun sirkadiyen ritmine yakın düzeylerde hormon konsantrasyonları sağlarlar. Gece yatarken uygulandıklarından sabah erken saatlerde testosteron pik yapar, günün ilerleyen saatlerinde kan testosteron düzeyi azalır. Maliyetlerinin yüksek olması en önemli dezavantajlarıdır. Bazı hastalarda, kullanmayı kesmeyi gerektirecek ölçüde cilt irritasyonu yapabilirler. İçerdikleri testosteronun ancak % 20’si absorbe olur, geri kalan % 80’i yama ile birlikte atılarak çevresel kirlenmeye sebep olmaktadır. 
Skrotal testosteron yapışan bantları ise sürekli skrotal bakım gerektirmektedir ve yapışması genellikle problemli olmaktadır. Bunun yanında skrotal ciltteki yüksek 5 alfa redüktaz aktivitesi nedeniyle testosteron konsantrasyonuna orantısız şekilde çok yüksek dihidrotestosteron seviyelerine neden olmaktadır.
Non-skrotal testosteron yapışan bantları hem sirkadiyen ritmi taklit ederler, hem kolay kullanılabilirler, hem de fizyolojik sınırlar içerisinde kalan testosteron seviyeleri ile virilizasyonu sağlarlar ve kemik dansitesini arttırırlar. Uygulamadan yaklaşık 8-12 saat sonra testosteron düzeyi normal seviyeye artar. Skrotal olanlara göre DHT/T oranını çok daha az oranda etkilerler. Emilim eğrisinin belirgin bir şekle sadık kalması  avantajları olarak görülmektedir.İçeriklerindeki emilimi arttırıcı ajanlar  nedeniyle %60’lara varan sıklıkta ve %9 hastanın tedaviyi bırakmasına  neden olacak kadar şiddetli cilt reaksiyonlarına yol açmaktadırlar. Uygulama bölgesinin triamsinolon içeren kremlerle korunması alerji oranını azaltmaktadır.
Testosteron jelleri non-skrotal yapışan bantlara benzer şekilde sirkadiyen ritmi taklit ederler, kolay uygulanırlar ve güvenlidirler. Cilde uygulandıktan sonra beş dakika içinde kurur. Uygulamadan yaklaşık 30 dakika sonra serum testosteron düzeyi normale artar ve 24 saat süreyle sabit kalır. Bunun yanında özellikle daha seyrek cilt reaksiyonuna neden olduklarından daha düşük yan etki oranlarına sahiptirler. Enjeksiyon formlarına göre gonadotropinleri daha az ve normal değerlere düşecek kadar baskılarlar. DHT düzeyi üzerinde de etkisi anlamlı değildir.   Sadece 100 mg dozunda kullanıldıklarında SHBG seviyesini düzeyinde düşüşe neden olurlar. Jeller hakkındaki en ciddi şüphe kullanan kişinin çevresindekilere kontaminasyon olasılığıdır. Bu konuda literatürde  birçok sporadik bildiri bulunsa da yapılmış tek kontrollü çalışmada içeriklerinde bulunan alkol buharlaşıp testosteron jeli kuruduktan sonra  temas eden kişilerde anlamlı serum seviyelerine ulaşacak bulaşmanın mümkün olmadığı görülmektedir.
.
ED’li erkeklerde düşük serum serbest testosteron düzeyleri ile bozulmuş kavernöz vazodilatasyon arasında gözlenen korelasyon temel alınarak, tek başına sildenafile yeterli yanıt vermeyen ED’li hipogonadal erkeklerde, sildenafile ek olarak androjen replasmanının efektif bir tedavi olabileceği hipotezi ileri sürülmüştür. Shabsigh ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın amacı, bu hasta populasyonunda sildenafile ek olarak transdermal % 1 testosteron gel (T-gel)’in plaseboya karşı güvenirliğini ve etkinliğini değerlendirmektir. Bu değerlendirme IIEF (International Index of Erectile Function) kullanılarak yapılmıştır. Yaşları 18-80 arasında değişen, 3 ay ya da daha uzun süredir ED şikayeti bulunan, 6 ay ya da daha uzun süredir kadın partneriyle düzenli cinsel ilişkisi süren, sabah serum total testosteron seviyesi 400 ng/dl’den az olan ve 100 mg sildenafil monoterapisine cevap vermeyen 75 olgu, bu tedaviye ek olarak % 1 (5gm) T-gel ya da plasebo gel almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmaya katılan olgulardan sildenafil ile T-jel alanlarda, sildenafil ile plasebo alanlara oranla erektil disfonksiyonun daha fazla düzeldiği gözlenmiştir. Erektil fonksiyondaki bu iyileşme T-gel alan grupta ilk 4 hafta içinde belirdiği ve göreceli olarak daha kalıcı olduğu gözlenmiştir. Sildenafile ek olarak T-gel alan olgular, IIEF skorunun erektil fonksiyon alanı dışındaki alanlarda da (orgasmik fonksiyon, cinsel istek, cinsel birleşme tatmini, genel tatmin), plasebo alan olgulara göre daha fazla iyileşme göstermiştir.

Sonuç olarak bu çalışmada sildenafil ile birlikte transdermal T-gel kullanımı, tek başına sildenafile yanıt vermeyen ED’li hipogonadal erkeklerde seksüel aktiviteyi iyileştirmiştir.

4. Kısa etkili bukkal testosteron tabletleri: Bukkal tabletlerin transmukazal emilimi hızlıdır. Bu nedenle etkinlikleri kısa sürer ve birkaç saatte testosteron düzeyi normal sınırların altına iner, tatları acı olduğu için kullanımı rahatsız edicidir. Klinik kullanımları yoktur.

5. İmplante edilebilir perkutan pelletler ve testosteron mikrosferleri : Her iki form sirkadien ritmi sağlamadıklarından optimal fizyolojik replasmanı sağlamazlar. Perkütan pelletler yaklaşık 6 ay fizyolojik sınırlarda testosteron düzeyini idame ettirirler. Sabah düzeyleri normal sınırlar içinde olmasına karşın akşam ve gece değerleri suprafizyolojik düzeydedir. Subkutan pelletlerin spontan olarak dışarı çıkması, lokal hematom, enflamasyon ve enfeksiyon oluşumu gibi riskleri de vardır. Ayrıca yan etkiye bağlı ilacın kesilmesinin gerekli olduğu durumlarda ek bir girişim gerektirir. Testosteron mikrosferleri biodegradable kopolimerlerle kaplı unmodifiye testosteron preperatlarıdır. Çok yüksek volümde enjeksiyonlara ihtiyaç vardır ve derin intramuskuler enjeksiyon ile uygulanırlar. Yaklaşık 3 ay süreyle androjen düzeyleri yüksek kalır. İlacın kesilmesinin gerekli olduğu durumlarda bu mümkün değildir. Klinik kullanımları yoktur.

Yaşlanmayla azalan DHEA ve DHEAS’in, hücresel yaşlanma sürecinde koruyucu rol oynadığının düşünülmesi, bu hormonların eksojen olarak kullanımının bir “gençlik iksiri” olabileceği yönünde spekülasyonlara neden olmuştur. Ancak henüz mevcut çalışmalara dayanarak DHEA replasmanının ART’deki yerini alabilmesi için, diğer testosteron preparatlarıyla karşılaştırmalı yapılacak uzun dönem sonuçları olan randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

 ÖNERİ 7:

Şu anda kullanılabilir testosteron preparatları (alkillenenler  dışında) güvenli ve etkilidir.
Tedavi eden hekimin her preparatla ilgili bilgiye sahip olması, avantaj ve dezavantajlarını bilmesi gereklidir.

ÖNERİ 8:

Androjen replasman tedavisinin amacı  testosteron seviyelerini normal fizyolojik sınırlar içerisinde tutmaktır.
Suprafizyolojik düzeylerden kaçınılmalıdır.

YAN ETKİLER VE TAKİP

Hormon tedavisine çeşitli nedenlerle başlanabilir ve tedavi çoğunlukla  ömür boyu sürer. Bu beraberinde bu hastaların ömür boyu takip edilmesi  gerekliliğini getirir. Takip her hastanın tedaviye başlama nedenine göre  bireysel olarak düzenlenmelidir. Örneğin osteoporoz nedeniyle tedaviye  başlanılan hastada düzenli kemik dansite ölçümü önem kazanırken seksüel disfonksiyon nedeniyle tedavi edilmekte olan hastada sorgulama formları daha önemlidir. Bu özel takip seçimleri dışında uzun süreli   androjen yerine koyma tedavisinin olası yan etkileri dikkate alınarak 6 alanda (Karaciğer, lipid profili, kardiyovasküler sistem, eritropoez, prostat, uyku bozuklukları ve sosyal davranış ile duygudurum) her  hastanın takip edilmesi gerekmektedir.
1. KARACİĞER: Sarılık, karaciğer fonksiyonlarında bozulma ve hepatik  tümörlere ait hemen tüm yayınlar bugün artık seyrek olarak kullanılan  alkillenmiş oral preparatlara aittir. Buna rağmen androjenlerin hepatik  toksisitesi üzerine ciddi şüpheler mevcuttur.

ÖNERİ  9:

Androjen yerine koyma tedavisinde takip hasta ve doktoru  arasında paylaşılan bir sorumluluktur. Doktoru periyodik  takibin önemini vurgulamalı hasta ise bu tavsiyelere uymalıdır.
Androjen yerine koyma tedavisi çoğunlukla hayat boyu süreceğinden sürekli takip karşılıklı bir görevdir.

ÖNERİ 10:

Hangi testosteron formu kullanılırsa kullanılsın tedavi  başlangıcında karaciğer fonksiyonlarının kontrolünün yanında  tedavi başlandıktan sonra ilk yıl 3 ayda bir ve takip eden yıllarda senelik karaciğer fonksiyonlarının takibi önerilir.

2.KAN YAĞLARI VE KARDİYOVASKÜLER: Testosteron eksikliğinde lipid profilinin olumsuz etkilendiği ve HDL oranları düşerken trigliserit oranının yükseldiği bilinmektedir. Bunun yanında androjen yerine koyma tedavisi ile fizyolojik testosteron seviyelerinin sağlanmasının  lipid profili üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir. Kardiyovasküler sistem hakkında ise özellikle son dönemde yayınlanan araştırmalarda  androjenlerin koroner arter hastalığı üzerine olumlu etkileri ve androjen yetmezliğinin damar hastalıkları üzerine olumsuz etkileri bildirilmesine rağmen  testosteron yerine koyma tedavisinin sonuçları ve mekanizması net olarak aydınlatılamamıştır ve bu konuda çelişkili yayınlar mevcuttur. Androjen tedavisi ile oluşabilecek sıvı  retansiyonun kardiyovasküler sistem üzerine olası olumsuz etkisi nedeniyle özellikle kardiyak açıdan risk taşıyan hastalarda testosteron yerine koyma tedavisinde dikkatli davranılması gerekmektedir.

ÖNERİ 11:

Tedaviye başlamadan önce açlık lipid profili tespit edilmeli ve  tedavi süresince 1 yıldan uzun olmayan aralıklarla lipit seviyeleri   kontrol edilmelidir.

ÖNERİ  12:

Kırk yaş üzeri hastalarda tedaviye başlamadan önce prostat  açısından parmakla rektal muayene ve PSA ölçümü gerekir.
Tedavi başlandıktan sonra bu değerlendirmelerin ilk sene 3  ayda bir ve takip eden dönemde yıllık olarak tekrarlanması gerekir. Parmakla rektal muayenede veya PSA ölçümünde şüpheli bir sonuçla karşılaşıldığında hasta transrektal ultrason eşliğinde prostat biyopsisine yönlendirilmelidir.

3. PROSTAT: 40 yaşını aşmış tüm hastalarda ilk yıl 3 ayda bir ve  takiben yıllık PSA ve parmakla rektal muayene önerilmektedir. Eğer bu tetkiklerde bir patoloji saptanırsa hasta transrektal ultrason  eşliğinde biyopsiye yönlendirilmelidir. Androjen yerine koyma tedavisinin prostat volümünde ve obstrüktif semptomlarda artışa neden olmadığı gösterilmiştir.Buna rağmen obstrüktif semptomları olan hastalarda akut retansiyon gelişebilmektedir. Bu nedenle bu  hastalarda tedavi öncesi obstrüksiyonun cerrahi giderilmesi sağlanmalıdır.
Kaufman ve ark.’nın yaptığı çalışmada radikal prostatektomi sonrası farklı zamanlarda hipogonadizm semptomları ve testosteron düzeyi düşük olan 7 erkek incelenmiş. Bu hastaların 4’ünde testosteron düzeyi 100 ng/ml’den az olduğu saptanmış. Bu 7 hastanın 4 tanesi prostat kanseri tanısından önce testosteron tedavisi almış. Tüm erkeklerde serum testosteron düzeyleri prostat kanseri tanısından önce ögonadal sınırdaymış. Cerrahi sınırlar 6 olguda negatif ve 1 olguda apikal sınır pozitifti. Bu olgu 1991 yılında radikal prostatektomi yapılmış ve postoperatif PSA saptanamaz düzeydeymiş. Gleason skorları 6 veya 7 idi. Beş erkek transdermal, iki erkek intramuskuler depo testosteron ile tedavi edilmişler. Tüm hastalara prostat kanserinin küratif tedavisi sonrasında bile testesteron tedavisinin riskleri ile ilgili bilgi verilmiş.
Radikal prostatektomi yapılmış hipogonadizmi olan erkeklerde testosteron tedavisi ile ilgili literatürde yeterli bilgi yoktur. Bu 7 hastalık retrospektif çalışmada hipogonadizm yakınmaları olan radikal prostatektomili  erkeklerde testosteron replasmanının faydalı ve güvenli olduğu saptanmıştır. Hastaların 1-12 yıllık takiplerinde lokal ve uzak yayılım gözlenmemiş. Aktif prostat kanseri  olan erkeklerde testosteron tedavisinin ciddi morbidite ve mortaliteye yol açtığı 1982 yılında Fowler ve Whitmore’un çalışmasıyla açıkça ortaya konmuştur. Radikal prostatektomi sonrası testosteron tedavisi ile ilgili en önemli endişe kanser rekürrensidir. Önceki çalışmalarda serum testosteron düzeyi ile prostat kanseri gelişimi arasındaki ilişki açık değildir. Hipogonadizm nedeniyle testosteron replasmanı için aday olan kişiler T1-2, Gleason skoru 7’nin altında ve PSA düzeyi 10 ng/ml’den az olan prostat kanserli kişilerdir. Testosteron replasman tedavisi öncesi erkekler mutlaka androjen kullanımı ile ilgili potansiyel riskler hakkında bilgilendirilmeli ve bu kişiler mutlaka serum PSA ve testosteron düzeyi açısından çok yakın takip edilmelidirler. Hastalar ögonadal testosteron düzeyini başarmak ve hipogonadizm semptomlarını gidermek için en düşük dozu almalıdırlar. Testosteron tedavisi ile testosteron düzeyi normal sınırlar içinde kalmalıdır. İdeal testosteron replasman tedavisi anlamlı yan etki olmaksızın fizyolojik testosteron düzeyini sağlamalı ve devam ettirmelidir. Bu çalışma nisbeten kısa bir takip süresinde küçük bir hasta grubunu içermektedir. Dikkatli seçilmiş hasta  gruplarında daha ileri çalışmalara gereksinim vardır.

Klinik verilere göre ART alan ve almayan kişilerde prostat kanseri gelişme riski yaklaşık olarak aynı orandadır(% 1) . ART verilen 461 hastanın 36 aylık takipleri sonrasında sadece 5 hastada (% 1.1) prostat kanseri geliştiği gösterilmiştir . Bu oran ART verilmeyen nüfustaki prostat kanseri görülme sıklığı ile aynıdır. Prostat biyopsisinde yüksek dereceli prostatik intraepiteliyal neoplazi (PIN)’si olan 20 hipogonadal erkeğin 1 yıllık ART sonrasında sadece 1 tanesinde prostat kanseri gelişmiştir. Bu bulgu ART yokluğunda PIN’in prostat kanserine
doğal seyri ile uyumludur.ART’nin serum PSA düzeyi üzerindeki etkisi ile ilgili çalışmalarda farklı sonuçlar vardır. Bazı çalışmalarda ART sonrası serum PSA düzeyinde hafif bir artış olduğu bildirilmesine karşın bazılarında ise anlamlı bir değişme olmadığı gösterilmiştir. Hipogonadal erkeklerde testosteron verilmesi ile serum PSA düzeyinin çok az bir artış gösterdiği saptanmıştır.  Bir çalışmada testosteron tedavisi  sırasındaki serum prostat spesifik antijen (PSA) düzeyindeki artış 0.6-1.0 ng/ml arasında bulunmuştur.
ART esnasında akılda tutulması gereken en önemli konu sessiz bir prostat kanserini veya prekanseröz bir lezyonun klinik kanser haline gelmesidir. Çalışmalarda ART’nin prostat da kanser oluşturmadığı ancak var olan sessiz bir kanseri alevlendirerek klinik kanser haline dönüştürdüğü saptanmıştır. Bu nedenle ART alan kişiler yakın takipte olmalıdır. ART öncesi serum PSA düzeyi yüksek ise  ve/veya anormal parmak ile rektal muayene bulguları mevcut ise bu kişilere mutlaka prostat iğne biyopsisi yapılmalıdır.

 ÖNERİ 13:

Prostat kanseri veya meme kanseri şüphesi olan hastalarda   androjen yerine koyma tedavisi kesin olarak kontraendikedir.

ÖNERİ  14:

Klinik benign prostat büyümesine bağlı olarak ciddi mesane  çıkış obstrüksiyonu olan hastalarda androjen  yerine koyma tedavisi kontraendikedir.  Orta derecede obstrüksiyon varlığı  kısmi bir kontraendikasyon oluşturur. Obstrüksiyon tedavi edildikten sonra bu hastalarda androjen yerine koyma tedavisine başlanılabilir.

4. DAVRANIŞ VE DUYGUDURUM:  Androjen yerine koyma tedavisi genel kural olarak duygu durumda iyileşmeye yol açar. Çok seyrek de olsa özellikle suprafizyolojik seviyelerde testosteron seksüel saldırgan davranış şekli gelişmesine yol açabilir ve bu durumda doz ayarlamasına veya tedavinin kesilmesine gidilmelidir.

ÖNERİ 15:

Androjen yerine koyma tedavisi normal koşullarda duygudurumda iyileşmeye ve hastaların kendilerini daha iyi hissetmelerini sağlar. Olumsuz bir davranış şeklinin gelişmesi  doz ayarlaması veya tedavinin kesilmesini gerektirir.

5. HEMATOLOJİ: Testosteron hem kemik iliğine direkt etkisi hem de böbreklerden eritropoetin salgılanmasını arttırması nedeniyle eritrositoz ve hemoglobin artışına neden olur. Hematokrit düzeyi  %51’i aştığında flebotomi ve doz ayarlaması, %54’ü aştığında ise tedavinin kesilmesi önerilir.

ÖNERİ  16:

Tedavi sırasında polisitemi gelişebilir. Periyodik olarak  hematolojik değerlendirme yapılmalıdır. Doz ayarlaması   gerekebilir.

6. UYKU APNESİ: Uyku apnesi nedenleri arasında hipogonadizm sayılmasına rağmen testosteron yerine koyma tedavisinin de uyku apnesini arttırıcı etkisi mevcuttur. Yeterli klinik bilgi olmadığından bu hasta grubunda androjen yerine koyma tedavisi sırasında dikkatli olması önerilir.

ÖNERİ 17:

Uyku apnesinde androjen replasman tedavisi hakkında öneride  bulunmak için yeterli bilimsel kanıt mevcut değildir. Bu nedenle  bu durumlarda iyi bir klinik yargı ve dikkatli izlem önerilir.

 Kaynak: Prof. Dr. Önder Yaman - web sitesi
(www.onderyaman.com/)